Friday, February 18, 2011

Makalah Neoplasma

NEOPLASMA
                         Tutorial A1
Tutor Inti : Maman SF, S.Si, M.Biomed
Disusun oleh :
Anggitia Nurlathifah Haque  0910211001
Regia Puspa Astari                  0910211003
Ichsan Haldiansyah P             0910211004
Khaerunnisa Pratiwi                0910211005
Dessy Eka Purnamasari           0910211006
Yunia Zulanda                                    0910211007
Ria Zelvia Riyandini               0910211008
Ronauly Kurnia Tamba           0910211009
Dody Eka Setiawan                0910211010
Nigeli Tosaga B                      0910211013
Novita                                     0810211085

Fakultas Kedokteran
UPN “Veteran” Jakarta
2010


KATA  PENGANTAR

          Puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan YME. Sejalan dengan proses pembelajaran kami di tutorial A1. Kami membuat makalah yang berisikan tentang “ Neoplasma ” .
          Mudah-mudahan dengan disusunnya makalah ini dapat bermanfaat bagi yang membacanya dan dapat mempermudah kita dalam belajar.
          Kami mohon maaf apabila ada kata-kata atau sesuatu hal yang salah.



                                                                                                Tutorial  A1,









                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        i
DAFTAR  ISI
                                                                                                                                          halaman
Kata Pengantar  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .             i
Daftar Isi  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .      ii-iii

BAB I
I.                   Kasus Tutorial  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  1
II.                Learning Progress Report  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2
III.             Pembagian IDK  & Pembahasan Terminologi  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

BAB II
I.                   Neoplasma (tumor)
A.    Definisi & kharakteristik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
B.     Klasifikasi dan Tata nama. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
C.     Etiologi  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .            . . . . . . . . . 8
D.    Epidemiologi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10
E.     Mekanisme Neoplasia  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . . .12
F.      Pertumbuhan Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
II.                Karsinoma (kanker)
A.    Definisi & Karsinogenesis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
B.     Etiologi  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
C.     Klasifikasi dan Tata nama & Perbedaan Ganas dengan Jinak   . . . . . . . . . . . . .19
III.             Biologi Tumor
A.    Siklus Sel  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
B.     Hubungan antara Pertumbuhan Tumor dengan Siklus Sel . . . . . . . . . . . . . . . . .25
Angiogenesis Tumor   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  26
IV.             Gambaran Mikroskopik / Klinik Tumor
A.    Efek Tumor pada Manusia  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28
B.     Diagnosis Tumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
C.     Grading Tumor (derajat)  & Staging Tumor (stadium)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
V.                Pengertian
Benjolan, Ulkus, Nodule serta gambarannya…. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36
Imunitas Tumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Kesimpulan

DAFTAR PUSTAKA

BAB III
Kesimpulan  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
Mekanisme kasus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  40
Daftar Pustaka 




                                                                                                                                               





iii
KASUS

SUN LIGHT EXPOSURE

          Case report ini Central Java studies about a farmer, Narto 45 year, that has been exposed to sunlight for years, having a hard-prominent-lumps in his face and hand since 1 year ago. Now, he comes to hospital with lump in his hand that already worsening, the tumor had become ulkus with poorly demarcated edge. While lump in his face had becoming a nodule with hyperkeratosis in its center, well demarcated and indolent.
          Histophatologic findings exhibit hyperkeratinization findings, pleomorphism, hyperchromatic and elastosis solar.












1

LEARNING PROGRESS REPORT

Hari/Tanggal   :           Jumat, 22 Januari 2010
Kasus              :           Sun Light Exposure
Nama Tutor     :           Pak  Maman
Grup                :           A-1

Terminologi
1.      Hard-prominent-lumps
2.      Ulkus
3.      Nodule
4.      Hyperkeratosis
5.      Histophatologic
6.      Hyperkeratinization
7.      Pleomorphism
8.      Hyperchromatic
9.      Elastosis solar

Problem
1.      Apakah dampak dari keterpaparan sinar matahari secara terus menerus?
2.      Apa yag dimaksud dengan benjolan keras di tangan dan di wajah Tn.Narto?
3.      Mengapa benjolan tersebut bias terjadi?
4.      Bagaimana mekanisme terjadinya benjolan?
5.      Apakah dampak yang ditimbulkan oleh benjolan tersebut?
6.      Apakah benjolan tersebut dapat dikatakan sebagai tumor?
7.      Apa yang dimaksud dengan tumor?
8.      Bagaimana karakteristik tumor?
9.      Mengapa tumor dapat menyebabkan ulkus?
10.  Bagaimana proses perubahan tumor menjadi ulkus?
11.  Apa yang dimaksud ulkus?
12.  Dimana saja lokasi yang memungkinkan terjadi ulkus?
13.  Apakah karateristik ulkus?



2
14.  Mengapa dapat terjadi hiperkeratosis pada benjolan di wajah Tn.Narto?
15.  Apakah itu hyperkeratoosis?
16.  Apa yang dimaksud dengan histopatologik?
17.  Mengapa ditemukan hiperkeratinasi, pleomorfis, hiperkromatik dan elastosis solar pada histopatologik Tn.Narto?                                                                                           


Hipotesis
1.      Sinar matahari (UV) bila terpajan secara terus menerus dapat menimbulkan benjolan yang akan berkembang menjadi tumor.
2.      Efek tumor dapat berkembang menjadi ulkus dan nodule.
3.      Pada pemeriksaan histopatologik tumor ditemukan  hiperkeratinasi, pleomorfis, hiperkromatik dan elastosis solar.

Mekanisme
More Info
I Don’t Know
1.      Neoplasma (tumor)
2.      Karsinoma (kanker)
3.      Biologi Tumor
4.      Gambaran Mikroskopik atau Klinik Tumor
5.      Pengertian dari benjolan, ulkus, nodule, hiperkeratosis, histopatologik, hiperkeratinasi, pleomorfis, hiperkromatik, elastosis solar.
6.      Imunitas Tumor










3
Learning Issues
IDK
LI
1.      Neoplasma (tumor)
a.       Definisi
b.      Karakteristik
-          Jinak
-          Ganas
a.       Klasifikasi dan tata nama
b.      Etiologi
c.       Epidemiologi
d.      Mekanisme neoplasia
e.       Pertumbuhan tumor

c.       Karsinoma (kanker)
a.       Definisi
b.      Karsinogenesis (bagian dari onkogen dan onkogenesis)
-          Proses
-          Mekanisme
-          Tahapan
c.       Etiologi
d.      Klasifikasi dan tata nama
e.       Perbedaan ganas dengan jinak
f.       Pertumbuhan kanker
g.      Gen suppresor kanker
h.      Gen regulasi apoptosis
i.        Repair gen pada kanker

d.      Biologi Tumor
a.       Siklus sel (faktor yang mempengaruhi siklus sel : MPF, Siklin, CDC)
b.      Hubungan antara pertumbuhan tumor dengan siklus sel
c.       Angiogenesis tumor

e.       Gambaran mikroskopik/klinik tumor
a.       Efek tumor pada manusia
b.      Diagnosis tumor
c.       Grading tumor (derajat)
d.      Staging tumor (stadium)







4
f.       Pengertian
Benjolan, Ulkus, Nodule, hiperkeratosis, histopatologik, hiperkeratinasi, pleomorfis, hiperkromatik, elastosis solar.

g.      Imunitas Tumor


Pembagian IDK
1.      Regia Puspa Astari (1a, 1b, 1d)
2.      Ria Zelvia Riyandini (1c, 1e)
3.      Ichsan Haldiansyah Putra (1f, 1g)
4.      Dody Eka Setiawan (2a, 2c, 2d)
5.      Dessy Eka Purnamasari (2b, 2e)
6.      Yunia Zulanda (2f, 2g, 2h)
7.      Anggitia Nurlatifah haque (2i, 3a)
8.      Ronauly Kurnia Tamba (3b, 3c)
9.      Nigeli Tosaga Budianto (4a, 4b)
10.  Khaerunnisa Pratiwi (4c, 4d)
11.   Novita (5, 6)
Pembahasan Terminologi
1.      Hard-prominent-lumps
2.      Ulkus
3.      Nodule
Simpul kecil yang digunakan dalam tata nama anatomi sebagai istilah untuk menunjukan kumpulan jaringan yang cukup kecil.
4.      Hyperkeratosis
Hipertrofi stratum kurneum kulit atau setiap penyakit yang ditandai olehnya.
5.      Histophatologic



6.      Hyperkeratinization

7.      Pleomorphism
Memiliki berbagai bentuk yang berbeda pada satu organism atau spesies dakam sitomorfologi variasi dalam ukuran dan bentuk sel atau inti sel.
8.      Hyperchromatic
9.      Elastosis solar
5
PEMBAHASAN  IDK
1. Neoplasma (Tumor)
A.   Definisi
         Sir Rupert Willis :
Massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya berlebihan & tidak terkoordinasikan dengan pertumbuhan jaringan normal serta terus demikian walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah berhenti ”
         Hilangnya respon sensitivitas terhadap faktor pengendali pertumbuhan yg normal
         Setiap pertumbuhan baru dan abnormal yg tdk terkontrol dan progresif
B.   Karakteristik

I.                   Atas dasar sifat biologik tumor
Atas dasar sifat biologiknya tumor dapat dibedakan atas tumor yang bersifat jinak (tumor jinak), tumor yang bersifat ganas (tumor ganas) dan tumor yang terletak antara jinak dan ganas yang disebut “intermediate”.
·         Tumor jinak atau beligna
Tumor jinak tumbuhnya lambat dan biasanya mempunyai simpai (kapsul), tidak tumbuh infiltrative, tidak merusak jaringan sekitarnya dan tidak menimbulkan anak sebar pada tempat yang jauh. Tumor jinak pada umumnya dapat disembuhkan dengan sempurna kecuali yang mensekresi horrmon atau yang terletak pada tempat yang sangat penting, misalnya di sumsum tulang belakang yang dapat menimbulkan paraplegia atau pada saraf otak yang menekan jaringan otak.

·         Tumor ganas atau maligna
Tumor ganas pada umumnya tumbuh cepat, infiltrative dan merusak jaringan sekitarnya. Disamping itu dapat menyebar ke seluruh tubuh melalui aliran limfe atau aliran darah dan dapat menimbulkan kematian.

·         Tumor intermediate
Di antara dua kelompok, terdapat segolongan tumor yang memiliki sifat invasive local tetapi kemampuan metastasisnya kecil. Tumor demikian disebut tumor yang agresif local atau tumor ganas berderajat rendah. Sebagai contoh ialah karsinoma sel basal kulit.
6

II.                Atas dasar sel atau jaringan
Tumor diklasifikasikan dan diberi nama atas dasar jaringan dasar sel tumor yaitu
·         Berasal dari sel totipoten
Sel totipoten adalah sel yang dapat berdeferensiasi ke dalam tiap jenis sel tubuh. Sebagai contoh ialah zigot yang berkembang menjadi janin. Paling sering ditemui pada gonad yaitu sel germinal. Dapat pula terjadi retroperitoneal, dimediastinum dan daerah pineal.

·         Berasal dari sel embrional pluripoten
Sel embrional dapat berdeferensiasi ke dalam berbagai jenis sel dan sebagai tumor akan membentuk berbagai jenis struktur alat tubuh. Sebagai contoh ialah tumor sel embrional pluripoten yang berasal dari anak ginjal, disebut nefroblastoma, sering berdeferensiasi ke dalam struktur yang menyerupai tubulus ginajal dan kadang-kadang jaringan otot, tulang rawan atau tulang rudimenter. Tumor ini contohnya dapat terdapat pada retinoblastoma, hepatoblastoma, embrional rhabdomisarcoma.

·         Berasal dari sel yang berdeferensiasi
Jenis sel dewasa yang bederensiasi, terdapat dalam bentuk sel alat-alat tubuh pada kehidupan postnatal. Kebanyakan tumor pada manusia terbentuk dari sel berdeferensiasi.


C.   Klasifiksai dan tata nama

I.       Tumor jinak
      1. adenoma      : neoplasma epitel jinak berawal dari kelenjar.
      2. Papiloma     : neoplasma epitel jinak tumbuh di suatu permukaan dan                                                  menghasilkan tonjolan seperti jari.                                                                                                  
      3. polip            : suatu massa yang menonjol di atas permukaan mutosa.
      4. Kristadenoma          : massa kistik berongga khas ditemukan di ovarium.

II.                Tumor ganas
      1. Sarkoma      : neoplasma ganas yang berasal dari jaringan mesenkim/                                                   turunannya.
      2. fibrosarkoma : berasal dari jaringan fibrosa.


7
      3. karsinoma    : neoplasma yang terdiri atas kondrosit.
      4. karsinoma    : neoplasma ganas yang berasal dari sel epitel

III.             Tata Nama
1.      Tumor Jinak
Asal     :  Epitel, mesenkim
Nama Jaringan atau sel + OMA
Contoh : Adenoma

2.      Tata nama Tumor Ganas pada dasarnya mengikuti tata nama tumor jinak, dengan penambahan dan pengecualian tertentu.
                              Maligna : nama sel asal + KARSINOMA / SARKOMA
                  Asal sel epitel: + KARSINOMA
                        Asal jaringan mesenchym: + SARKOMA
                        Epitel tubuh manusia berasal dari 3 germ layers: Ektoderm (epitel kulit),                                         mesoderm, endoderm (epitel Usus)

3.      Penamaan tumor jinak namun ganas
Melanoma è Melanokarsinoma
Hepatoma è  Karsinoma Hepatoseluler


D.   ETIOLOGI

I.                   Kimia

A.    Bekerja secara langsung
            Kasinogen lemah, tetapi penting karena sebagian adalah obat kemoterapi kanker contoh : zat pengalkil (Siklofusfamid,Klorambusil, Nitrosurea) berhasil menyembuhkan/ menunda pertumbuhan kanker tertentu (Leukimia, Limfoma, Karsinoma Ovum).

B.     Bekerja secara tak langsung (Aktif à reaksi metabolik)
Contohnya adalah Benza[a]ntrasena menimbulkan kanker apabila dioleskan ke kulit. Apabila di suntikan secara subkutis menimbulkan fibrosarkoma.

8
II.                Agen Biologi
1.      Hormon
Beberapa jenis hormone menjadi salah satu co-faktor pada karsinogenesis. Sebagai contoh estrogen membantu pembentukan kanker endometrium dan payudara. Hormone steroid merangsang pembentukan karsinoma sel hati.

2.      Mikotoksin
Mikotoksin adalah toksin yang buat oleh jamur. Aspergilus flavus adalah jamur yang terdapat pada kacang-kacangan yang kurang baik pengolahan dan penyimpanannya, membuat aflatoksin terutama aflatoksin B1. Aflatoksin B1 bersifat karsinogenik kuat dan berkaitan dengan terjadinya karsinoma sel hati. Apabila aflatoksin tercerna, maka akan dioksidasi di sel hati dan menimbulkan hasil antara yang kemudian berkaitan dengan guanine pada DNA.

3.      Parasit
Schistosoma dan Clonorchis sinensis adalah parasit yang dihubungkan dengan tejadinya kanker kandung kemih dan infeksi Clonorchis sinensis yang dihubungkan dengan terjadinya kanker pada kandung empedu.


III.             Radiasi
Radiasi, dimanapun sumbernya (UV, sinar x, fisi nuklir, radionuklida) merupakan karsinogen. Pelopor & pengembang sinar rontgen menderita kanker kulit. Korban selamat bom Hiroshima Nagasaki mengungkapkan peningkatan nyata insiden leukemia. Efek onkogenik UV alami sinar matahari dapat menyebabkan kanker kulit (resikoàberkulit terang yg tinggal di tempat panas)

IV.             Virus atau Mikroba
Virus yang bersifat karsinogen disebut virus onkogenik. Dari berbagai penelitian diketahui bahwa baik virus DNA maupun virus RNA dapat menimbulkan transformasi sel.
1.      Virus DNA
Virus DNA mengandung DS-DNA yang dapat berintegrasi sebagian atau seluruhnya dengan kromosom sel pejamu. Mereka dapat bergabung untuk waktu yang lama. Pada perpaduan yang lama ini menimbulkan mutasi sehingga terbentuk neoplasma.



9
2.      Virus RNA
Pada binatang virus RNA banyak menimbulkan neoplasma, misalnya Rous sarcoma virus dan Bittner milk faktor. Pada manusia HLVTVI menimbulkan leukemia sel T.Limfoma sel B pada penderita AIDS berkaitan dengan HIV.


E.   Epidemiologi
  1. Faktor geografik dan lingkungan
  2. usia
  3. hereditas
                                          
1. Faktor geografik dan lingkungan
            Factor lingkungan merupakan penentu utama bagi sebagian kasus kanker.dalam suatu penelitian besar,proporsi risiko akibat kausa lingkungan adalah 65%, sedangkan factor herediter menyumbang 26-40%.
                                               
            Perbedaan geografik juga merupakan factor penunjang kematian akibat kanker.
  • Kematian kanker payudara : sekitar 4-5 kali lebih tinggi di amerika serikat dan eropa di banding di jepang.
  • Kematian akibat karsinoma lambung : 7 kali lebih tinggi di jepang daripada di amerika serikat.
  • Karsinoma sel hati relative jarang di amerika serikat, tetapi merupakan kanker paling mematikan di banyak di populasi afrika.

2. Usia
            Secara umum,frekuensi kanker meningkat seiring pertumbuhan usia. Sedangkan besar mortalitas akibat kanker terjadi pada usia antara 55-75 tahun. Peningkatan insiden seiring usia munmgkin dapat dijelaskan dengan trjadinya akumulasi mutasi somatic yang disebabkan oleh berkembangnya neoplasma ganas, menurunya kompetensi imunitas yang menyertai penuaan juga mungkin berperan.
            Kanker menyebabkan lebih dari 10% kematian pada anak-anak berusia 15 tahun atau kurang. Kanker mematikan yang utama pada anak: leukimia, tumor, dan sarcoma tulang.

10
3. Hereditas
a)     Sindrom kanker heredites
Sindrom kanker heredites mencakup beberapa kanker yang pewarisan satu gen mutannya akan sangat meningkatkan risiko terjangkitnya kanker. Predisposisi terhadap tumor semacam ini memperlihatkan pada pewarisan dominan autosonal.
Poliposisi adenomatosa familia adalah gangguan herediter lain yang di tandai dengan peningkatan luar biasa risiko terjangkit kanker. Predisposisi herediter yang di tunjukan oleh riwayat keluarga yang kuat adanya kanker tidak lazim/ fenotipe penanda.
Contoh:
-          Retinoblastome familial pada kolom.
-          Poliposisi adenometosa endokirin multiple
-          Sindrom von hippel – landau dan neurofibromatosis tipe 1,2.

b)    Kanker familial
Gambaran yang menandai kanker familial adalah usia onset yang dini, tumor tombul pada dua atau lebih anggota keluarga dekat dari kasus indeks, dan kadang-kadang tumor multiple atau bilateral. Pola transmisi pada kanker familial tidak jelas.
Analisis segreasi terhadap keluarga besar biasanya mengungkapkan bahwa predisposisi terhadap tumor bersifat dominant, tetapi pewarisan multifakto tidak mudah disingkirkan. Kanker familial tertentu dapat dikaitkan dengan pewarisan gen mutan. (contoh: kanker payudara, kanker ovarium, kanker kolom)
c)     Sindrom resesif autusonal gangguan perbaikan DNA

Selain kelainan prakanker yang di wariskan secara dominan, sekelompok kecil gangguan resesif autosomal secara kolektif memperlihatkan ciri instabilitas kromosom atau DNA.
Muncul bukti bahwa pengaruh factor herediter bersifat samar dan tidak langsung. Genotipe mungkin mempengaruhi kemungkinan seorang trjangkit kanker yang dipicu oleh lingkungan.
            Contoh:
-          xeroderma pigmentosum
-          telangiektasi ataksia
-          sindrom bloom
-          anemia fanconi

11
F.    Mekanisme Neoplasia


Invasi lokal
Tumor jinak tetap berada ditempatnya berasal, tidak memiliki kemampuan menginfiltrasi, menginvasi, atau menyebar ke tempat yang jauh seperti kanker. Contohnya, fibroma dan adenoma berkembang secara  lambat, membentuk kapsul fibrosa yang memisahkannya dari jaringan pejamu.
Kapsul ini mungkin berasal dari stroma jaringan asli karena sel parenkim mengalami atrofi akibat tekanan tumor yang membesar, tidak semua neoplasma jinak memiliki kapsul.
Kanker tumbuh dengan cara menginfiltrasi, menginvasi dan penetrasi progresif ke jaringan sekitar, tidak membentuk kapsul yang jelas. Cara pertumbuhan yang bersifat infiltratif menyebabkan perlunya pengangkatan jaringan normal disekitar secara luas melalui bedah.

Metastasis
Metastasis menunjukkan terbentuknya implan sekunder yang terpisah dari tumor primer, mungkin di jaringan yang jauh. Dibandingkan ciri-ciri neoplastik lainnya, kemampuan invasi dan metastasis menunjukkan secara pasti suatu neoplasma bersifat ganas.
Namun, tidak semua kanker memiliki kemampuan sel bermetasis yang setara. Secara umum, semakin anaplastik dan besar neoplasma primernya, semakin besar kemungkinan metastasis.  Namun kanker yang sangat kecil juga dapat mengakibatkan metastasis, dan sebaliknya, kanker yang besar mungkin belum tentu menyebar saat ditemukan.

Neoplasma ganas menyebar melalui salah satu :
1.      Penyemaian dalam rongga tubuh
2.      Penyebaran limfatik
3.      Penyebaran hematogen

Penyemaian kanker terjadi bila neoplasma menginvasi rongga alami tubuh.
Misalnya karsinoma kolon dapat menembus dinding usus dan mengalami reimplantasi di rongga peritonium.
Penyebaran limfatik lebih khas untuk karsinoma, sedangkan rute hematogen lebih kepada sarkoma. Namun terdapat banyak hubungan antara sistem limfe dan vaskular sehingga kanker dapat berkembang melalui salah satu atau kedua sistem.
Misalnya karsinoma paru yang timbul di saluran nafas menyebar ke kelenjar getah bening bronkialis regional, kemudian ke kelenjar getah bening trakeobronkus dan hilus. Karsinoma payudara biasanya timbul di kuadran luar atas dan menyebar ke kelenjar aksila.

12
Penyebaran hematogen merupakan konsekuensi kanker yang paling ditakuti. Arteri lebih sulit ditembus daripada vena. Setelah vena mengalami invasi, sel kanker mengikuti aliran vena bersama darah, hati dan paru adalah tempat sekunder yang paling sering terkena.

G.  Pertumbuhan Tumor

  Faktor-faktor yg mempengaruhi pertumbuhan tumor :
1.      Kinetik pertumbuhan sel tumor
  WAKTU YANG DIPERLUKAN OLEH SUATU SEL TRANSFORMASI UNTUK MEMBENTUK MASA TUMOR YANG JELAS SECARA KLINIS.
  KINETIK PERTUMBUHAN SEL TUMOR DIPENGARUHI OLEH 3 VARIABEL :
1)      WAKTU KELIPATAN SEL TUMOR
A.    SIKLUS SEL PADA TUMOR SEPERTI PADA SEL NORMAL MEMPUNYAI 5 FASE GO,G1, S, G2, DAN M.
B.     SIKLUS SEL DIKENDALIKAN OLEH Rb, p53 DAN SIKLIN.
C.     PADA SEL TUMOR TERDAPAT KELAINAN Rb, p53 ATAU SIKLIN YANG MENYEBABKAN SEL TUMOR LEBIH SIAP MEMASUKI SIKLUS SEL
2)      FRAKSI PERTUMBUHAN
IALAH JUMLAH POPULASI SEL TUMOR YANG BERADA PADA KUTUB REPLIKATIF ( PROLIFERATIF )
3)      PRODUKSI DAN KEHILANGAN SEL TUMOR
PROGRESIFITAS DAN DERAJAT PERTUMBUHAN TUMOR DITENTUKAN OLEH SELISIH JUMLAH SEL TUMOR YANG DIPRODUKSI DAN SEL TUMOR YANG MATI.

2.      Angiogenesis tumor
·         Ialah patokan darah terhadap jaringan tumor
·         Pada tumor ganas, pembuliuh darah dan pembuluh limfe, diperlukan untuk bermetastasis
3.      Progresi dan heterogenitas sel tumor
§  Peningkatan keganasan sel tumor berupa :
a.       Kecepatan pertumbuhan
b.      Invasi
c.       Kemampuan membentuk penyebaran jauh
d.      Kariotipe

13
e.       Kepekaan hormonal
f.       Kepekaan terhadap obat ANTIBEOPLASTIK
§  Tumor yang sangat ganas berasal monoklonal dengan berjalannya waktu menjadi heterogen
§  Sel yang mengalami transformasi mempunyai sifat genetik tidak stabil.



2. Karsinoma (kanker)

A.   Definisi

                  Tumor ganas (maligna) secara kolektif disebut kanker, yang berasal dari kata latin  untuk kepiting- tumor melekat erat ke semua permukaan yang dipijaknya seperti seekor kepiting. Ganas, apabila diterapkan pada neoplasma menunjukkan bahwa lesi dapat menyerbu dan merusak struktur di dekatnya dan menyebar ke tempat jauh (metastasis) serta menyebabkan kematian. Tidak semua kanker berkembang sedemikian mematikan. Sebagian ditemukan secara dini dan berhasil dihilangkan, tetapi sebutan ganas menandakan bendera merah.

B.   Karsinogenesis
                        Karsinogenesis merupakan pembentukan neoplasma/tumor. Segala sesuatu yang menyebabkan kanker disebut karsinogen. Neoplasma merupakan akibat perubahan genetik.

            Terdapat 6 perubahan mendasar dalam tumor ganas:
1.      Self-sufficiency (menghasilkan sendiri) sinyal pertumbuhan.
Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom pada sel kanker disebut onkogen. Yang berasal dari mutasi protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong pertumbuhan sel walaupun tidak terdapat sinyal pendorong pertumbuhan yang normal.
Proses pembelahan sel (proloferasi):
a.       Pengikatan faktor pertumbuhan oleh reseptor faktor pertumbuhan yang berada pada membran sel.
14
Sel kanker memperoleh kemampuan untuk tumbuh sendiri karena mampu menyintesis faktor pertumbuhan yang sama. Misalnya PDGF yang berasal dari trombosit dan TGF-α. Gen faktor pertumbuhan tidak berubah atau mengalami mutasi tetapi produk onkogen lain (missal RAS) menyebabkan ekspresi berlebihan gen faktor pertumbuhan sehingga sl dipaksa mengeluarkan TGF-α.
b.      Aktivasi reseptor faktor pertumbuhan yang kemudian mengaktifkan protein transduksi sinyal pada lembaran dalam membrane plasma.
Mutasi protein reseptor faktor pertumbuhan mengakibatkan rangasangan mitosis terus menerus pada sel meskipun tidak ada rangasangan pertumbuhan dari luar.
c.       Transmisi sinyal ditransduksi melintasi sitosol menuju sel.
Protein RAS mengikat GTP&GDP. Saat inaktif, protein RAS mengikat GDP, jika sel dirangsang oleh faktor pertumbuhan, RAS inaktif akan menjadi aktif dengan mengubah GTPàGDP. RAS aktif akan mengaktifkan regulator proliferasi. Fase aktif RAS dipengaruhi oleh aktivitas GTP-ase yang diperbesar oleh GAPs (GTP-ase Activating Protein). GAPs berperan seperti rem untuk mencegah aktivasi RAS tidak terkendali dengan hidrolisis GTPàGDP. Protein RAS mutan dapat meningkatkan GAPs sehingga tetap berada dalam keadaan GTP aktif, maka isyarat proliferasi terus berlangsung dan sel terus membelah.
d.      Induksi dan aktivasi faktor regulatorik intisel yang memicu transkripsi DNA.
Semua produk onkoprotein: MYC, MYB, JUN, FOS, dan REI diletakkan di inti. Gen MYC terkait pada DNA mengakibatkan aktivasi transkripsi dari beberapa gen pertumbuhan termasuk siklin DI yang produknya berperan dalam siklus pembelahan sel. Pada onkogenesis, MYC mengalami over-expression sehingga mendukung terjadi proliferasi.
e.       Sel masuk ke dalam dan mengikuti siklus sel yang menyebabkan sel membelah.
Progresi sel dalam fase siklus diendalikan oleh CDKs (Cycline Dependent Kinase) yang menjadi aktif setelah berikatan dengan siklin. Jika sel menerima rangsangan pertumbuhan, siklin bekerja dan mengaktifkan CDKs. Check point fase G1 ke fase S dijaga oeh pRB. Jika terjadi fosforilasi pRB dari CDKs maka sel dapat masuk ke fase S sehingga terjadi mutasi yang menyebabkan sel bertransformasi menadi neoplastik.
15
2.      Insensitivitas terhadap sinyal yang menghambat pertumbuhan.
Gen p53 merupakan antionkogen pada lengan kromosom no. 17 dan membuat protein yang memiliki 3 daerah fungsi berbeda. Ujung amino merupakan daerah yang mempromosikan gen untuk transkripsi; daerah tengah bersi DNA khusus untuk mengenal dan mengikat materi DNA lain; ujung karboksi berisi isyarat lokalisasi inti dan tempat fosforilasi.
3.      Menghindar dari apoptosis.
Gen penghambat apoptosis adalah BCL-2.Peningktan ekspresi gen BCL-2 mengakibatkan perpanjangan hidup sel. Ketika sel mengalami kerusakan genetik, akan terjadi mutasi tambahan pada onkogen dan anti-nkogen. Yang meningkatkan apoptosis adalah gen BAX, dengan mendorong pelepasan c sitokrom.
4.      Kemampuan replikasi tanpa batas.
Sel manusia normal mampu bereplikasi 60-70x. Setelah itu, sel kehilangan kemampuan replikasi dan masuk ke dalam masa pensiun karena terjadi pemendekan progresif telomer di ujung kromosom. Sel tumor butuh cara untuk mempertahankannya dan terhindar dari penuaan. Yaitu dengan mengaktifkan enzim telomerase yang dapat mempertahankan panjang telomer.
5.      Terjadinya angiogenesis berkelanjutan.
Angiogenesis tumor dipengaruhi oleh faktor yang disekresi oleh sel tumor dan sel radang Tumor Assocrated-Angiogenic Factor (TAAF). Angiogenesis tumor dikendalikan oleh keseimbangan antara faktor angiogenesis dan penghambat angiogenesis (thrombospondin&angiostatin). Produksi thrombospondin diatur oleh gen p53. Jika gen ini bermutasi, maka produksi thrombospondin oleh sel tumor hambatan berkurang sehingga kerja angiogenik meningkat.
6.      Kemampuan melakukan invasi dan metastasis.





16
Invasi merupakan penyebaran lokal sel tumor ganas. Metastasis merupakan penyebaran jauh sel tumor ganas.
Tahapan:
-       Meregangnya sel tumor.
Fungsi E-kaderin (sebagai “lem” antar sel kanker) lenyap karena mutasi inaktivasi gen E-kaderin.
-       Melekatnya sel tumor ke komponen ECM.
perlekatan dipermudah dengan hilangnya integrin yang berkaitan dengan ECM                    sumber gambar: http://sites.google.com
normal dan digantikannya integrin tersebut            /site/handellab/metastasis4.jpg
oleh integrin yang telah diuraikan oleh protease.
-       Degradasi local membrane basal dan jaringan ikat interstisium.
Setelah sel tumormelekat pada ECM, sel tumor mensekresi enzim proteolitik untuk menghancurkan komponen ECM dan merangsang sel fibroblas untuk mensekresi protease.
-       Migrasi sel tumor.
Setelah dihancurkan dan terbentuk saluran, maka terjadi migrasi sel tumor yang diperantarai oleh sitokin yang terbentuk dari sel kanker.



17
Penyebaran Vaskular
            Dalam sirkulasi, sel tumor akan membentuk embolus dengan menggumpal dan melekat ke leukosit dan trombosit sehingga mendapat perlindungan dari serangan sel efektor antitumor pejamu. Saat ekstravasasi sel tumor bebas (embolus) melakukan perlekatan ke endotel vascular dan diikuti oleh pergerakan melalui membrane basal dengan cara yang sama dalam migrasi saat invasi.
C.   Etiologi
                        faktor-faktor yang menyebabkan penyakit dan metode masuknya penyebab penyakit (agen) ke tubuh penjamu.
  1. Bahan Kimia
  2. Energi Radiasi
  3. Mikroba

1. Bahan Kimia
            penyebab kanker cukup kompleks.  Jumlah dan kekuatan atau potensial bahan kimia adalah faktor penting sebagai penyebab kanker. Kombinasi bahan kimia ini dapat mempercepat timbulnya kanker. Zat-zat karsinogenik terdapat di lingkungan sekitar kita, seperti  pada pekerja pabrik atau petani.
  1. Agen yang bekerja langsung
            zat yang bekerja langsung seperti telah disinggung tidak memerlukan konversi metabolik untuk menjadi karsinogenik.

b. Agen yang bekerja tidak langsung
                  Penamaan zat yang bekerja tidak langsung menunjukkan zat kimia yang memerlukan perubahan metabolik sebelum menjadi aktif.

2. Radiasi
            sinar-X dan ultraviolet juga dapat menimbulkan kanker. Sekitar 1.000.000 kasus kanker kulit ditemukan setiap tahun. Berjemur, petani, pekerja bangunan dan pemancing sering terpapar sinar UV yang dapat memperbesar resiko karsinoma.

3. Virus dan Mikroba
            Banyak vrus DNA dan RNA terbukti bersifat onkogenik pada beragam hewan, dari katak sampai primata. Namun, walaupun sudah diteliti secara mendalam, hanya beberapa virus yang dilaporkan menyebabkan kanker pada manusia. Pembahasan terfokus pada virus onkogenik manusia. Ada juga Bakteri penyebab penyakit kanker.
18
  1. Virus onkogenik RNA
            contoh virus leukimia sel-T manusia tipe 1
  1. Virus onkogenik DNA
            contoh HPV, EBV, dan HBV
C.  Helicobacter pylori, penyebab karsinoma lambung dan limfoma lambung.


D.   Klasifikasi dan Tata Nama
Tata nama Tumor Ganas pada dasarnya mengikuti tata nama tumor jinak, dengan penambahan dan pengecualian tertentu.
Maligna : nama sel asal + KARSINOMA / SARKOMA
  • Asal sel epitel: + KARSINOMA
  • Asal jaringan mesenchym: + SARKOMA
  • Epitel tubuh manusia berasal dari 3 germ layers: Ektoderm (epitel kulit), mesoderm, endoderm (epitel Usus)

E.   Perbedaan ganas dengan jinak
Perbedaan
Tumor Jinak
Tumor Ganas
Diferensiasi sel
Berdiferensiasi dengan baik
Berkisar antara berdiferensiasi baik sampai tidak berdiferensiasi
Pertumbuhan sel
Derajat pertumbuhan lambat
Derajat pertumbuhan cepat
Invasi
Tidak menginvasi jaringan sekitar
Melakukan invasi pada jaringan sekitar
Metastasis
Tidak melakukan metastasis
Melakukan penyebaran jauh (metastasis) melalui pembuluh darah atau pembuluh limfe






19
Biologi Tumor

A.   Siklus Sel
Siklin dan Kinase Dependen- Siklin (CDK)

            Perjalanan teratur sel melalui berbagai fase siklus sel ini dikendalikan oleh CDK yang telah diaktifkan. CDK menyebabkan fosforilasi berbagai protein sasaran yang penting dan diekspresikan secara konstitutif selama siklus sel, tetapi dalam bentuk inaktif. Sebaliknya. Berbagai siklin baru disintesis sewaktu fase tertentu siklus sel. Siklin ini berfungsi untuk mengaktifkan CDK dengan berikatan dengannya. Setelah tugas in selesai, kadar siklin dengan cepat turun. Karena sifat pembentukan dan penguraiannya yang siklis, protein ini disebut siklin. Siklus sel dapat dipandang sebagai suatu balap lari beranting yang setiap putarannya diatur oleh suatu set siklin tertentu, dan sewaktu salah satu set siklin keluar dari jalur balap, set lainnya mengambil alih. Sementara siklin membangkitkan CDK, inhibitor siklin, yang banyak jenisnya, menekan CDK dan menimbulkan control negative terhadap siklus sel.




20
Gambar : Ilustrasi skematik peran siklin, kinase dependen-siklin (CDK), dan inhibitor kinase dependen-siklin (CDKI) dalam mengendaikan siklus sel. Tanda panah abu-abu mewakili fase dalam siklus sel saat kompleks CDK/siklin spesifik aktif. Seperti tergambarkan, siklin D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2 mengatur transisi G1 à S melalui fosforilasi protein RB (pRB). Siklin A/CDK2 dan siklin A/CDK1 aktif pada fase S. siklin B/CDK1 penting untuk transisi G2 à M. Dua family inhibitor INK4 dan terdiri atas p16, p 15, p18, serta p19, bekerja pada siklin D/CDK4 dan siklin D/CDK6. Family lain terdiri dari tiga inhibitor, p21, p27, p57, dapat mengahmbat semua CDK.
            Walaupun setiap fase siklin dipantau dengan cermat, transisi dari G1 ke S diperkirakan merupakan tahap yang sangat penting dalam siklus sel. Apabila suatu sel menemukan sinyal yang mendorong pertumbuhan, kadar family siklin D meningkat, dan CDK4 dan CDK6 menjadi aktif. Tahap ini dijaga oleh produk protein retinoblastoma (pRB). Fosforilasi pRB yang ditimbulkan oleh CDK mengalahkan hamabatan G1 à S sehingga sel dapat masuk ke dalam fase sintesis DNA. Perjalanan lebih lanjut dari fase S ke G2 dipermudah oleh peningkatan (upregulation) siklin A, yang berikatan dengan CDK2 dan CDK1. Pada awal fase G2, siklin B mengambul alih. Dengan membentuk kompleks dengan CDK1, siklin B, membantu mendorong sel masuk dari fase G2 ke fase M.

            Aktifitas berbagai CDK diatur oleh dua family inhibitor CDK (CDKI). Salah satu family CDKI, yang terdiri atas tiga protein yang disebut CDKN1A (p21), p27, dan p57, menghambat CDK secara luas, sedangkan family CDKI yang lain memiliki efek selektif pada siklin D / CDK4 dan siklin D /CDK6. Empat anggota dari family ini (p51, CDKN2A [p16], p18, p19) kadang-kadang disebut protein INK4 (karena menghambat CDK4 dan CDK6.
Gen RB dan Siklus Sel
Gen RB dan Siklus Sel
            RB ini merupakan gen penekan tumor yang pertama kali ditemukan. Produk gen RB adalah suatu protein pengikat-DNA yang diekspresikan pada semua sel yang diteliti; protein tersebut berada dalam bentuk terhipofosforilasi aktif dan terhiperfosforilasi tidak aktif. Pada keadaan aktif, RB berfungsu sebagai rem untuk menghambat melajunya sel dari fase G1 ke S pada siklus sel. Apabila sel dirangsang oleh factor pertumbuhan, protein RB diinaktifkan melalui fosforilasi, rem dilepas, dan sel melewati tahap G1 à S. saat masuk fase S, sel bertekad (committed) untuk membelah tanpa memerluakn stimulasi factor prtumbuhan tambahan. Selama fase M berikutnya, gugus fosfat dikeluarkan dari RB oleh fosfat selular sehingga kembali dihasilkan bentuk RB terdefosforilasi.
21
Gambar : Peran RB dalam mengatur fase G1 à S pada siklus sel. RB terhipofosforilasi yang berikatandengan factor transkripsi E2F mengikat DNA dan menghambat transkripsi gen yang produknya diperlukan untuk fase S siklus sel. Apabila RB terfosforilasi oleh kompleks siklin D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2, RB membebaskan E2F. yang terakhir ini kemudian mengaktifkan transkripsi gen fase S. Fosforilasi RB dihambat oleh inhibitor CDK karena inhibitor ini menginaktifkan kompleks siklin/CDK. Hamper semua sel kanker memperlihatkan disregulsi pada fase G1 à S akibat mutasi di salah satu dari empat gen yang mengendalikan fosforilasi RB; gen ini (RB, CDK4, siklin D, dan CDKN2A [p16]) ditulis boks, EGF, epidermal growth factor (factor pertumbuhan yang berasal dari trombosit).
Sumber : Buku Ajar Patologi Ed.7. kumar, Cotrans, Robbins. 
            Dasar molecular efek pengereman ini, sel tenang (quiescent, pada G0 atau G1) mengandung RB bentuk terhipofosforilasi yang inaktif. Pada status ini, RB mencegah replikasi sel dengan mengikat, dan mungkin menyebabkan sekuestrasi, family E2F dari factor transkripsi. Apabila sel yang tenang ini dirangsang oleh factor pertumbuhan, konsentrasi siklin D dan E meningkat, dan aktifasi siklin D / CDK4, siklin D / CDK6, dan siklin E / CDK2 yang terjadi menyebabkan fosforilasi Rb. RB bentuk terhiperfosforilasi membebaskan factor transkripsi E2F dan mengaktifkan transkripsi beberapa gen sasaran. Apabila tidak terdapat protein RB, atau apabila kemampuannya untuk menyingkirkan factor transkripsi terganggu akibat mutasi, rem molecular terhadap siklus sel akan lepas, dan sel berpindah secara ‘bersemangat’ ke dalam fase S.
22
Gen-gen Pengontrol Repair DNA

Kategori gen ke tiga adalah yang mengontrol dan menjaga integritas DNA, yang sering kali mengalami kerusakan pada waktu replikasi. Tanpa mekanisme ini, terjadinya perubahan pada sebuah gen yang seharusnya direparasi tidak terlaksana,
maka kerusakan akan diturunkan kepada keturunan berikutnya sebagai mutasi yang permanen. Sesungguhnya sel tumor sering kali mengandung kerusakan atau cacat pada proses repair DNA. Sebagai contoh, 10-20% dari kanker kolon pada manusia mengalami mutasi pada gen-gen yang membantu repair DNA (yaitu gen MLH, MSH2, PMS1 dan PMS2).

Gen lain yang berpartisipasi secara tidak langsung pada repair DNA, pada kenyataannya mengalami mutasi pada gen ini, dan keadaan semacam ini sering terjadi. Salah satu gen tersebut adalah gen yang mengkode protein check point yang
memantau perkembangan sel melalui daur sel dan mencegah tahapan berikutnya berlangsung, apabila tahap sebelumnya tidak berjalan secara normal. Sebagai contoh apabila DNA tidak dikopi secara akurat. Salah satu check point protein yang
penting adalah ATM dan sekali lagi p53 yang berfungsi. Sel-sel tumor yang tidak mengandung baik gen ATM yang normal maupun gen p53 tidak mempunyai mekanisme pengontrol semacam ini. Setiap DNA sibuk melakukan replikasi sehingga memperbesar kemungkinan terjadinya mutasi secara random.

Seperti halnya dengan gen-gen supresor mutan tumor, terapi gen dapat digunakan dalam mengganti gen yang hilang atau gen yang mengkode repair dari DNA atau protein terkait yang rusak. Pendekatan yang lebih radikal adalah membiarkan beberapa tumor untuk mengalami mutasi sendiri untuk mati. Sel tumor yang mengalami peningkatan kecepatan mutasi dapat mengalami beberapa mutasi yang letal dan dapat menyebabkan kematian dari sel anak. Tumor dapat menyebabkan hilangnya beberapa turunan selama beberapa dari mutasi yang diperoleh memperbanyak sel yang survive dari turunan tumor. Akan tetapi apabila terlalu banyak sel mutan yang bergenerasi, kemungkinan tidak ada anakan sel tumor yang dapat hidup. Salah satu jalan yang mendorong sel-sel kanker untuk memproduksi sel anak yang tidak survive adalah dengan jalan menginhibisi beberapa mekanisme check point secara simultan. Nyatanya sel ragi yang DNA-nya dirusak dengan cara iradiasi dengan sinar X, mengalami kematian pada dosis yang relatif tinggi. Akan tetapi apabila satu dari gen check point mengalami mutasi,
23
ragi tersebut menjadi lebih sensitif terhadap radiasi. Terbukti bahwa apabila dua atau lebih gen check point
mengalami mutasi pada waktu bersamaan, sel menjadi hipersensitif terhadap radiasi; sekalipun dosisnya kecil, telah dapat membunuh sel kanker.

Berdasarkan pengamatan tersebut, para onkolog merancang obat yang dapat menginhibisi protein-protein check point. Obat ini ditujukan untuk dapat bekerja pada sel tumor yang cacat pada suatu gen check point (misalnya suatu mutan p53). Dengan beberapa cacat seperti itu, sel kanker dapat mati atau paling tidak kolaps sehingga mati secara mudah pada perlakuan berikutnya. Beberapa senyawa, pada pengamatan melalui kultur jaringan memperlihatkan harapan, sekalipun untuk uji klinis masih perlu menunggu sampai abad mendatang.

Selain dengan cara yang melibatkan pertumbuhan sel, terapi molekular juga dapat ditujukan pada molekul penting lainnya, beberapa dari cara terapi tersebut diharapkan telah dapat digunakan dalam waktu empat tahun mendatang. Sebagai contoh adalah beberapa protein yang menjaga agar sel tetap berada di suatu tempat pada tubuh manusia. Dengan pengetahuan ini, para peneliti dapat menemukan obat seperti inhibitor protease, yang dapat mencegah sel kanker mengalami metastasis atau menyebar ke seluruh tubuh. Obat lain diusahakan untuk mematikan telomerase, yaitu enzim yang dapat membentuk kembali ujung dari kromosom yang mengalami replikasi, sehingga dalam keadaan seperti ini sel kanker tidak sanggup untuk tetap hidup. Senyawa seperti ini adalah TNP-470, dapat menghambat pembentukan aliran darah baru (angiogenesis) yang memasok makanan pada sel tumor.

Sekalipun target untuk berbagai obat yang dibicarakan tadi menggambarkan kemajuan yang cukup meyakinkan dalam biologi molekular tentang kanker, akan tetapi untuk sampai kekenyataan terapi diperlukan waktu. Terapi metode baru dengan konsep tersebut, dapat mengatasi berbagai kekurangan dari kemoterapi. Obat tersebut selain harus terlokasi pada target kanker, juga harus terpenetrasi pada sel ganas dalam jumlah yang memadai agar efektif. Tumor yang solid atau kompak dan keras sulit ditembus oleh obat, dan tidak banyak saluran darah yang mengalir jauh ke saluran tumor. Di pihak lain beberapa obat tidak dapat secara mudah menuju sasaran tanpa harus melewati pembuluh darah yang mensuplai makanan pada jaringan tumor untuk kemudian menemukan jalan pada jaringan kanker. Jadi jelas adanya toksisitas, efek samping dan resistensi terhadap obat pada sel tumor.

24
Penemuan terakhir dalam berbagai bidang iptek dapat digunakan untuk mempercepat penemuan berbagai obat baru. Metode tersebut termasuk gen rekombinan untuk memproduksi senyawa baru antara lain menggunakan hewan yang direkayasa secara genetik untuk digunakan sebagai sistem model, teknik kimia dam simulasi komputer. Sekalipun teknik ini telah berkembang, masih diperlukan waktu sekitar sepuluh tahun untuk realisasinya. Pada tahun pertama, kedua dan ketiga diperlukan studi genetik dan biologi molekular untuk dapat meyakinkan bahwa target benar-benar kritis pada perkembangan kanker pada manusia. Setelah itu, penentuan screening biokimiawi untuk menemukan senyawa penting, yang memerlukan waktu satu atau dua tahun. Kemudian pengoptimalan potensi ditinjau dari spesifitas dan farmakokinetiknya. Usaha ini dapat memakan waktu 3 5 tahun, karena harus melalui sintesis beberapa ratus bahkan beberapa ribu senyawa (obat). Pendekatan terutama ditujukan pada tiga hal yaitu keamanan, kemanjuran dan dosis yang optimal.



B.   Hubungan antara pertumbuhan tumor dengan siklus sel

            Dalam pertumbuhannya, tumor menyebabkan kerusakan pada DNA yang bersifat non-lethal dan juga mempengaruhi 4 macam gen pada proliferasi gen, yaitu proto-onkogen, DNA supressor gen, DNA repair gen, dan gen penyebab apoptosis.
            Mutasi pada ke empat gen tersebut mempengaruhi terbentuknya tumor/neoplasma melalui siklus sel, dalam tahap-tahap dan proses sebagai berikut :

  1. Peningkatan faktor pertumbuhan yaitu PDGF ( faktor pertumbuhan dari trombosit ) dan TGF-α (transforming growth factor) yang memicu proliferasi sel yang disebabkan produk onkogen.
  2. over ekspresi pada reseptor yaitu EGF dan HERR-2 yang memicu terjadinya proliferasi walau kadar faktor pertumbuhannya hanya sedikit dari yang seharusnya untuk memicu poliferasi
  3. Self sufficiency sinyal pertumbuhan akibat mutasi pada gen RAS sehingga Gaps tidak dapat mengaktifkan GTP-ase dan RAS terus-menerus dalam keadaan aktif dan tidak berhenti mengirimkan sinyal proliferasi.
  4. Peningkatan faktor transkripsi gen di nukleus yaitu MYC,MYB, JUN, FOS, dan REL yang meningkatkan aktivasi CDK.
  5. Mutasi siklin D dan CDK-4 pada fase G1
  6. inaktivasi protein RB ( supressor gen) sehingga sel menjadi semakin “ bersemangat” memasuki fase S.
25
  1. hilangnya TGF-ß sehingga CDK Inhibitor tidak terbentuk yang mengakibatkan semakin tidak terkendalinya dan tidak terhentikannya aktivitas siklin dan CDK.
  2. Mutan gen pengawal genom ( TP-53 wild) yang menyebabkan sel terhindar dari perbaikan dan apoptosis sehingga gen yang melanjutkan proliferasi pada siklus sel tetap rusak dan  menyebabkan peningkatan neoplasma.


C.   Angiogenesis
      Tumor tidak dapat membesar lebih dari 1-2 mm tanpa vaskularisasi.
      Hipoksia mengaktifkan  TP 53 dan mengaktifkan apoptosis.
      Neovaskularisasi merangsang pertumbuhan tumor dengan supply polipeptida.
      Angiogenesis dirangsang oleh VEGF dan basic fibroblas growth factor ( factor angiogenesis)

      Hipoksia pada tumor mengaktifkan HIF 1
      HIF 1 mengendalikan transkripsi VEGF

      VEGF juga berada dibawah kendali onkogen RAS jadi aktifasi RAS akan meningkatkan produksi VEGF
      In-aktivasi gen TP-53 wild menurunkan kadar trombospondin-1 ( faktor antiangiogenesis)
      Selanjutnya terjadilah proses angiogenesis normal yang meliputi,
      Degradasi proteolitik pada badan induk vaskular BM sehingga membentuk tunas vaskular
      Migrasi sel endotel
      Proliferasi sel endotel
      Maturasi dan penataan endotel yang disertai dengan rekrutmen perisit dan sel otot polos.


















26
                                                Sumber : www.gene.com/.../images/angiogenesis.jpg

                                    www.biologyreference.com/Bl-Ce/Cell-Cycle.html


27
3.   Gambaran mikroskopik / klinik tumor

A.    Efek tumor pada manusia
            Tumor menimbulkan masalah:
  Lokasi dan penekanan pada struktur lain, ex: Adenoma hipofisis yg kecil dapat menekan dan menghancurkan kelenjar normal disekitanya.
  Efek terhadap aktivitas fungsional seperti hormon, ex: Adenoma dan karsinoma yg berasal dari sel B pulau Langerhan pankreas sering menyebabkan hiperinsulinisme
   Pendarahan apabila lesi mengalami ulserasi melalui permukaan alami didekatnya
  Kakeksia Kanker.
            Pasien kanker menderita penyusutan progresif lemak tubuh dan masa tubuh non lemak, melemahnya tubuh secara mencolok, anoreksia, dan anemia. Sindrom mengurusnya tubuh disebut kakeksia.

            Penyebab:
ü  anoreksia
ü  kelainan pengecapan dan kontrol pusat nafsu makan.
ü  Pengeluaran kalori tetap tinggi, laju metabolisme meningkat, walaupun asupan makanan berkurang.
ü  Faktor tertentu didalam darah, ex: TNF dan IL-1 yg dikeluarkan oleh makrofag aktif. TNF utk menekan nafsu makan dan menghambat kerja lipoprotein lipase (yg menghambat pembebasan asam lemak bebas dari lipoprotein)
Pengobatan belum ada pada kakeksia kanker selain menghilangkan penyebab dasarnya yaitu tumor.
  Sindrom Paraneoplastik
            adalah: kompleks gejala selain kakeksia yg terjadi pada pasien dg kanker dan tidak dapat dijelaskan oleh penyebaran tumor lokal atau jauh atau oleh pengeluaran hormon yg berasal dari jaringan tempat tumor berasal.
28
Ex: Cushing adalah suatu fenomena paraneoplastik  dengan pembentukan secara ektopik ACTH atau polipeptida mirip ACTH oleh kanker.
Sindrom Klinis
Bentuk Utama  Penyebab Kanker
Mekanisme Penyebab
Endrokinopati
Sindrom Chusing
Sindrom sekresi ADH yg tdk sesuai (syndrome of inappropriate ADH secretion)
Hiperkalsemia
Kanker kecil di sel paru
Karsinoma pankreas
Tumor saraf
Kanker kecil di sel paru
Neoplasma intrakranium
Karsinoma sel skuamosa di paru
Karsinoma payudara
Karsinoma Ginjal
ACTH atau zat mirip-ACTH
ADH atau faktor natriurietik atrium
PTHrP, TGF-α, vit.D






Sindrom karsinoid
Polisitemia
Karsinoid bronkus
Karsinoma pankreas
Karsinoma lambung
Karsinoma ginjal
Hemanioma serebelum
Karsinoma hepatoselular
Serotonin,bradikinin, histamin(?)
Eritropoetin
Sindrom Saraf dan Otot
Gangguan sistem saraf perifer dan sentral
Miastenia gravis
Karsinoma sel kecil di paru
Karsinoma payudara
Timoma
Imunologik(?), toksik(?)
Imunologik(?)



                                  29   
Kelainan Tulang, Sendi, dan Jaringan Lunak
Osteoatropati hipertrofik dan jari gada
Karsinoma paru
Tidak diketahui

Kelainan Pembuluh dan Darah
Trombosis vena (fenomena Trousseau)
Endokarditis trombotik nonbakterialis
Karsinoma pankreas
Karsinoma paru
Kanker lain
Kanker tahap lanjut
Hiperkoaguabilitas
Hiperkoaguabilitas



B.    Diagnosis tumor

Metode Morfologik
Beberapa cara mengambil sampel untuk mendiagnosis kanker:
  Eksisi atau biopsi
  Aspirasi jarum-halus
  Apusan sitologik
  Eksisi
            Apabila lesi tidak dapat dieksisi, diperlukan diagnosis potong beku misalnya untuk menenukan sifat suatu lesi di payudara.


30
            Menggunakan sampel dibekukan dengan cepat dan dipotong, memungkinkan evaluasi histologik dalam hitungan menit. Memungkinkan menentukan apakah lesi ganas dan mungkin memerlukan eksisi luas atau pengambilan sampel getah bening ketiak untuk memperkirakan penyebaran.

  Aspirasi Jarum Halus
            Metode deteksi kanker berupa aspirasi sel dari suatu massa didikuti oleh pemeriksaan sitologik suatu apusan .
            Prosedur ini paling sering diterapkan pada lesi yang teraba di payudara, tiroid, kelenjar getah bening panggul.
            Kendala: ukuran sampel yg kecil dan kesalahan pengambilan sampel.

  Apusan Sitologik (Papanicolaou)
            Metode deteksi kanker untuk menemukan karsinoma servik, karsinoma endometrium, dll.
            Sel neoplastik kurang kohesif dibandingkan dgn sel lain sehingga terlepas ke dalam cairan atau sekresi, sel yg rontok tersebut dievaluasi untuk mencari gambaran anaplasia yg menujukan asalnya. 










31

  Imunohistokimia
            Merupakan pemeriksaan tambahan yg sangat bermanfaat dalm histologi rutin.
            Deteksi reseptor estrogendan HER-2 secara imunohistokimiawi memungkinkan kita memerlukan prognosis dan mengarahkan intervensi terapi pada kanker payudara.
  PEMERIKSAAN BIOKIMIAWI
Pemeriksaan biokimia untuk berbagai hormon, enzim terkait-tumor, dan penanda tumor lainnya dalam darah.

32
            Untuk menemukan kasus dan menentukan efektivitas terapi.
            Penanda tumor dalam darah adalah
  • CEA
  • a-fetoprotein.

  CEA adalah suatu glikoprotein kompleks yg dihasilkan oleh banyak neoplasma berbeda.
            CEA positif pada 25% hingga 50% tumor lambung dan payudara.
            Namun CEA tdk memadai utk mendeteksi kanker secara dini. Pemeriksaan CEA paling bermanfaat dalam deteksi kekambuhan setelah eksisi.
  a-fetoprotein
            Peningkatan kadarnya dalam darah ditemukan pada orang dewasa dgn kanker terutama berasal dari hati.
            Sebagai bukti awal (mis: kasinoma hepatoseluler) dan tindak lanjut intervensi terapi.

  PENENTUAN PROFIL MOLEKULAR TUMOR
Salah satu kemajuan dalam analisis molekular tumor adalah DNA-microarray analysis. Untuk mengukur secara bersamaan kadar beberapa ribu gen.
Teknologi chip gene, proses dimulai dgn ekstraksi mRNA dari dua sumber (misal normal dan ganas). Salinan cDNA pada mRNA disintesis in vitro dgn nukleotida berlabel flouresen. Untai cDNA berlabel flouresen dihibridisasikan ke probe DNA spesifik-sekuens yg direkatkan ke suatu bahan padat, mis: chip silikon.





33

            Setelah dihibridisasi digunakan pemindai laser beresolusi tinggi utk mendeteksi sinyal fluoresen dari masing2 titik. Sehingga kadar relatif ekspresi gen di berbagai sampel dapat dibandingkan, dihasilkan suatu profil untuk setiap jaringan yg dianalisis.
Berguna untuk deteksi kelompok ekspresi gen shg tumor yg secara fenotipe serupa dapat digolong-golongkan lagi menjadi subkategoris yg angka kesintasannya berbeda-beda.







34

C.    Grading tumor (derajat)
                        Metode yang dapat menguantifikasi tingkat agresivitas suato neoplasma serta menyatakan luas dan penyebarannya pada tiap-tiap pasien.
            Upaya untuk memperkirakan agresivitas atau tingkat keganasan berdasarkan diferensiasi sitologik sel tumor dan jumlah mitosis di dalam tumor. Kanker dapat diklasifikasikan sebagai derajat I,II,III, atau IV, berdasarkan peningkatan anaplasia. Kriteria untuk tiap-tiap derajat bervariasi sesuai bentuk neoplasma sehingga tidak dapat dirinci. Kesulitan dalam menentukan kriteria disebabkan penjelasan tumor yang bersifat deskriptif.

D.    Staging tumor (stadium)

            Berdasarkan pada ukuran lesi primer,luas penyebaran ke kelenjar getah bening regional dan ada atau tidaknya metastasis. Penilaian ini berdasarkan pada pemeriksaan klinis dan radiografik (computed tomography –CT- dan magnetic resonance imaging –MRI-) dan pada beberapa kasus eksplorasi bedah.
Digunakan dua metode penentuan stadium :
1.      Sistem TNM (T, tumor primer;N,keterlibatan kelenjar getah bening regional;M,metastasis)
2.      Sistem AJC (American Joint Committee)

-          Pada sistem TNM :
·         T1,T2,T3,T4 : ukuran tumor primer
·         N0,N1,N2    : keterlibatan kelenjar getah bening
·         M0,M1        : ada atau tidaknya metastasis

-          Pada sistem AJC, digunakan stadium I,II,III atau IV yang meliputi ukuran tumor, keterlibatan kelenjar getah bening dan metastasis.

Dibandingkan dengan Grading, Staging Tumor lebih sering digunakan




35



4.  Pengertian dari istilah-iatilah kedokteran
Nodule adalah Tonjolan atau nodus    kecil yang padat dan
dapat dikenali melalui sentuhan.
Contohnya:

         ulkus adalah luka terbuka pada permukaan kulit atau selaput lendir dan Ulkus adalah ke-matian jaringan yang luas dan disertai invasif kuman saprofit. terjadi karena arteri menyempit dan selain itu juga terdapat gula berlebih pada jaringan yang merupakan medium yang baik sekali bagi kuman, ulkus timbul pada daerah yang sering mendapat tekan-an ataupun trauma pada daerah telapak kaki ulkus berbentuk bulat biasa berdiameter lebih dari 1 cm berisi massa jaringan tanduk lemak, pus, serta krusta .






36







37
5.  Imunologi Tumor
Sistem Imun
ž  Sistem Imun Nonspesifik
ž  Sistem Imun Spesifik
Sistem Imun Nonspesifik
ž  Pertahanan Fisik
Kulit
Selaput Lendir
Silia saluran nafas
Keratinosit
ž  Pertahanan Biokimia
Kelenjar sebaseus
Folikel rambut
Lisozim dalam keringat
Ludah,air mata dan air susu ibu
ž  Pertahanan Humoral :Komplemen
Interferon
Protein fase akut
ž  C-Reactive protein
ž  Mannan Binding Lectin
Kolektin
ž  Pertahanan Selular
Fagosit
Makrofag
Sel NK & sel mast
38
Kesimpulan
pada kasus yang kami bahas,disini tuan narto berusia 45tahun pekerja sebagai petani.secara terus-menerus terpapar sinar matahari dimana sinar matahari (ultra violet) jika terus-menerus mengenai tubuh akan berdampak buruk.
Bisa mengakibatkan kanker kulit atau yang kita kenal neoplasma ganas,dengan ciri-ciri terjadinya pembengkakkan pada permukaan tubuh,yang kita sebut benjolan atau nodul dalam istilah kesehatan.jika konsentrasinya lunak dan tidak menyebar disebut neoplasma jinak (tumor) bila sudah menyebar disebut neoplasma ganas (kanker)

















39
Daftar Pustaka

Kumar, cotran, Robbin, Patologi edisi 7 volume 1 halaman 201. 2007. EGC. JAKARTA
Pringgoutomo, Sudarto, dkk. Patologi umum edisi 1 halaman 180. 2002. Sagung       Seto. Jakarta
Hartwell, Leland H., et al. Genetics: From Genes to Genomes. New York: McGraw-Hill, 2000.
Hartwell, Leland H., and T. A. Weinert. "Checkpoints: Controls That Ensure the Order of Cell Cycle Events." Science 246 (1989): 629–634.
Murray, Andrew, and Tim Hunt. The Cell Cycle: An Introduction. New York: W. H. Freeman and Company, 1993.
www.gene.com/.../images/angiogenesis.jpg

Sumber : Buku Ajar Patologi Ed.7. kumar, Cotrans, Robbins.
Sumber : Buku Ajar Patologi Ed. 7 hal. 204-205, 207-208.
http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/05TerapiKankerpadaTingkatMolekuler127.pdf/05TerapiKankerpadaTingkatMolekuler127.html

 

No comments:

Post a Comment

Post a Comment